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本文由微信公眾號蘇寧金融研究院（ID：SIF-2015）原創(chuàng )，作者為蘇寧金融研究院高級研究員錢(qián)杭。 眼下，新冠肺炎疫情在國外肆虐，高質(zhì)量的新冠病毒檢測試劑盒是全球市場(chǎng)的硬通貨。也許你會(huì )好奇：在病毒檢測這個(gè)高科技行業(yè)，中國的實(shí)力究竟如何？請看下文解析。 一、新冠病毒檢測試劑的原理 目前，市場(chǎng)上主要有兩種新冠肺炎病毒檢測試劑，第一種是抗體檢測試劑，第二種是病毒核酸檢測試劑。 抗體檢測，是一種比較成熟的方法，就是檢測患者是否有新冠肺炎病毒的IgM/IgG抗體，有了患者的血就可以測，操作簡(jiǎn)單，15分鐘就可知結果。由于該方法只能在病毒感染者第7天或發(fā)病的第3天才能夠檢測出抗體，有檢測的時(shí)間窗口，會(huì )遺漏病例，同時(shí)需要收集足夠量的抗體樣本以提高檢查準確度。不過(guò)，由于檢測快速，該方法可為新冠肺炎疑似患者提供快速檢測手段，減輕臨床診斷的壓力。 病毒核酸檢測的原理，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是新冠肺炎病毒是一種僅含有RNA的病毒，其基因序列具有唯一性，通過(guò)一種基因測序儀器完成對病毒全基因組序列的解析，對每一個(gè)疑似患者，測出其病毒基因序列，同新冠肺炎病毒基因序列對比，就能知道該患者是否感染新冠肺炎病毒。該方法的結果準確度高。 二、基因測序行業(yè)概覽 從病毒核酸檢測原理可以看出，核酸檢測的核心內容是基因測序，測出新冠肺炎病毒基因序列。 基因測序通俗地說(shuō)，就是提取被檢測樣本DNA序列，記錄下其核苷酸序列的順序。每個(gè)基因鏈寬大約2-3納米（1納米是1米的10億分之一），里面包含上百萬(wàn)乃至上億個(gè)核苷酸，如人類(lèi)1號染色體單鏈含2.5億個(gè)核苷酸。準確、快速測出基因序列，需要相當高的科技。 基因測序行業(yè)，按照業(yè)務(wù)范圍可分為四大類(lèi)（見(jiàn)下表），下面作詳細介紹： 
（1）PCR設備 PCR（聚合酶鏈式反應）設備，是PCR實(shí)驗室中要放置的整套儀器。酶是基因測序過(guò)程中必不可少的材料。PCR設備包括移液器組（可以移0.5ul-1000ul，1ul就是1毫升的千分之一）、高速冷凍離心機、基因分析儀、超純水裝置、熒光定量PCR儀、恒溫器等。 這些儀器都是高端精密儀器，其性能對測序結果至關(guān)重要，不過(guò)性能好的核心儀器幾乎全都是進(jìn)口。 在中國有很多PCR實(shí)驗室設備儀器生產(chǎn)廠(chǎng)家，但產(chǎn)品的性能由于技術(shù)、生產(chǎn)工藝等原因，同進(jìn)口零部件有比較大差距，基因測序結果也相對差一些。一些國產(chǎn)/組裝的儀器設備現在主要用來(lái)對測量精度要求不太高、基因不太復雜的基因鏈進(jìn)行測序，如食品相關(guān)基因的測序。 （2）基因測序儀，基因測序行業(yè)的金鑰匙 可以說(shuō)，基因測序儀在基因測序行業(yè)中的地位，就如同芯片在通訊行業(yè)中的地位。 現在商業(yè)應用中主流的基因測序方法是第二代基因測序法。第二代基因測序方法的核心思想是邊合成邊測序，通俗的意思就是單鏈DNA合成雙鏈的時(shí)候，由于不同的核苷酸在一定條件下合成時(shí)會(huì )發(fā)出不同的光，通過(guò)儀器把這些信息記錄下來(lái)也就記錄下相應的核苷酸序列。 作為對比，第一代測序儀在單鏈DNA合成雙鏈時(shí)，需要合成過(guò)程進(jìn)行到某特定的核苷酸時(shí)發(fā)出不一樣的光來(lái)記錄該特定核苷酸鏈上的位置，同時(shí)基因合成過(guò)程就停了下來(lái)，大大影響了測序速度。第二代測序方法在保證準確度的同時(shí)，具有高通量特點(diǎn)。所謂高通量就是能同時(shí)對上百萬(wàn)條基因片段測序，相比第一代測序方法大大提高了基因測序速度。進(jìn)一步的第三代和第四代方法還在探索之中，還沒(méi)有形成成熟的商業(yè)應用。 第二代測序儀器制造涉及到機械、分子生物學(xué)、化學(xué)、物理電子、信息軟件等很多高端的技術(shù)。由于基因測序原理和過(guò)程需要非常專(zhuān)業(yè)的知識理解，這里嘗試用較為通俗的語(yǔ)言試著(zhù)描述一下大致流程，看能否讓讀者體會(huì )一下其中的技術(shù)。該測序方法流程，通俗地描述就是——先把要測序的DNA樣本提純、提取單鏈并打斷成一定長(cháng)度范圍的小片段（每段幾百個(gè)核苷酸，每片DNA上核苷酸的個(gè)數就是該片段的讀長(cháng)），然后給每小段兩端加上用來(lái)固定的“接頭”，通過(guò)“接頭”把DNA小片段固定在某個(gè)地方并純化（打斷DNA鏈時(shí)，會(huì )產(chǎn)生不是需要的DNA片段或混進(jìn)其他片段，需要沖洗掉這些混雜的片段），再對這些片段進(jìn)行完全一樣的復制擴增，擴增后進(jìn)行DNA雙鏈合成，被合成的核苷酸中加入了某些特定的酶，使得合成時(shí)，特定核苷酸在特定的酶環(huán)境下會(huì )發(fā)出特定的光，由于有很多擴增的同樣DNA小片段在同時(shí)合成，光的信號得以加強便于儀器捕捉，再通過(guò)光學(xué)儀器記錄下相應序列核苷酸的信息，信息經(jīng)過(guò)特定算法整理后就能得出完整的基因序列。 完成這個(gè)測序過(guò)程的測序儀上有上千高精度的零部件，生產(chǎn)這些零部件的幾乎都是發(fā)達國家的公司，幾乎沒(méi)有中國本土公司。比如，測序儀中光學(xué)系統中的一些核心器件來(lái)自日本、德國，測序芯片和微流控系統則來(lái)自新加坡、美國。 除了零部件硬件，基因測序儀還需要有一個(gè)生物信息分析系統。在測序時(shí)，一臺測序儀一天能產(chǎn)生幾十G的數據，分析系統中涉及到的存儲和分析，由于數據量過(guò)大，一般的計算機軟件沒(méi)法處理，需要專(zhuān)門(mén)的芯片和算法。在處理生物信息大數據的芯片和基礎數據處理方面，也幾乎找不到中國本土公司身影，但在大樣本數據分析方面，中國公司貢獻了一些算法和方法，提高了儀器數據分析性能。這是因為，中國人口多、樣本多，容易形成針對性的算法。 （3）基因測序試劑和耗材 在基因測序過(guò)程中要用到各種建庫試劑盒、工具酶和檢測試劑盒等試劑和耗材。所謂建庫試劑盒，裝的就是具有將待測DNA打斷成一定長(cháng)度的小片段，并在片段兩端加上不同的接頭，或將待測DNA片段按PCR擴增，連接載體，構建單鏈DNA片段庫的各種試劑。工具酶有很多種類(lèi)，其功能包括切斷不必要的基因鏈，基因片段加上接頭，清洗多余基因小片段，促使基因擴增，催化基因合成等。檢測試劑盒就是用來(lái)檢測特定DNA序列的試劑和工具。 高質(zhì)量的試劑和耗材生產(chǎn)也不太容易，有很多中國本土企業(yè)生產(chǎn)，但試劑相關(guān)的工藝水平有待提高。比如，針對大眾化的工具酶，國內一些企業(yè)能夠生產(chǎn)，但由于工藝導致的純度差一些，在應用中效果就差。試劑和耗材是檢測試劑盒生產(chǎn)加工的重要組成部分，它的自主生產(chǎn)需要長(cháng)期的技術(shù)積累，建立嚴謹的流程、工藝、管理體系，才能突破。目前這些關(guān)鍵技術(shù)大部分仍掌握在歐美公司手中，國內高質(zhì)量的生產(chǎn)廠(chǎng)商還很少。 三、國內基因測序儀制造的發(fā)展 國內從20世紀90年代末開(kāi)始進(jìn)入基因測序行業(yè)。開(kāi)始時(shí)，主要是基于國外開(kāi)發(fā)的基因測序儀開(kāi)展后續下游的服務(wù)，包括基因檢測（疾病篩查等）、分析和報告。這些服務(wù)技術(shù)含量低，入門(mén)門(mén)檻低，利潤薄。 由于基因測序行業(yè)是嚴重依賴(lài)上游生產(chǎn)測序儀、測序試劑和耗材的企業(yè)，非常容易受制于人。如，華大基因2010年前曾花了上億美金買(mǎi)了128臺Illumina基因測序儀，就碰到了機器壞了Illumina不予維修，反而大幅上漲測試試劑和耗材價(jià)格的尷尬。為了避免被掐脖子，中國基因企業(yè)開(kāi)始嘗試向上游發(fā)展。 現在國內有幾家基因公司自主研發(fā)了基因測序儀。他們基本通過(guò)收購/購買(mǎi)一些基因測序儀生產(chǎn)廠(chǎng)商相關(guān)專(zhuān)利和產(chǎn)品來(lái)實(shí)現自身的測序儀研發(fā)。 華大基因于2013-2014年并購了美國的CG（Complete Genomics），其主要專(zhuān)利就來(lái)自CG，自主研發(fā)的測序儀BGISEQ系列也是以CG技術(shù)為核心的，后續進(jìn)一步的研究也是基于CG。 紫鑫藥業(yè)的測序儀以Roche454技術(shù)為樣本生產(chǎn)。 華因康的測序儀是基于Thermo Fisher的技術(shù)。 順便說(shuō)一句，有些測序儀技術(shù)在中國本土公司獲得相應技術(shù)的同時(shí)，已經(jīng)不是當時(shí)最先進(jìn)的技術(shù)了。剩下的國內基因測序企業(yè)中的測序儀，要么是貼牌別人的公司（如illumina、Thermo Fisher），要么直接購買(mǎi)別人的儀器。 收購或購買(mǎi)市場(chǎng)上現有的專(zhuān)利或產(chǎn)品，然后再繼續往前發(fā)展，這是一條行之有效的道路�，F在的行業(yè)巨頭illumina一開(kāi)始的基因測序技術(shù)也是靠收購別人公司起家的，2006年illumina收購了測序公司Solexa，獲得當時(shí)全球領(lǐng)先的基因測序技術(shù)，后續通過(guò)不斷的研發(fā)創(chuàng )新開(kāi)發(fā)出下一代的測序儀NextSeq，該產(chǎn)品市場(chǎng)占有率超70%。2018年，illumina又收購了Pacific Bio Scineces，該公司在長(cháng)讀長(cháng)領(lǐng)域有獨到的優(yōu)勢，使得其在基因測序領(lǐng)域絕對領(lǐng)先地位更加鞏固。所謂讀長(cháng)指的是一次測序作業(yè)中DNA片段所能包含的核苷酸的個(gè)數，由于測序時(shí)需要所有相同的DNA片段同時(shí)合成雙鏈便于加強信號，讀長(cháng)越長(cháng)，DNA片段合成的同步性就越難。 中國公司收購/購買(mǎi)國外基因測序公司和專(zhuān)利反映了兩個(gè)問(wèn)題。第一個(gè)問(wèn)題，技術(shù)在業(yè)界領(lǐng)先的技術(shù)公司，美國政府不會(huì )同意中國公司收購。2013年，即便當時(shí)CG的技術(shù)已經(jīng)不是業(yè)界領(lǐng)先的，且公司處在大幅虧損瀕臨倒閉狀態(tài)，華大基因收購CG的時(shí)候，曾受到美國政府的審查。另一個(gè)問(wèn)題就是后續的持續研究乏力。后續的研究發(fā)展相當重要，如果查看基因測序相關(guān)專(zhuān)利申請量，你會(huì )發(fā)現，中國公司后續的關(guān)鍵專(zhuān)利申請量相比行業(yè)領(lǐng)先公司太少，投入的研究經(jīng)費也太少，這一點(diǎn)從相關(guān)公司財報的研究經(jīng)費和無(wú)形資產(chǎn)科目就能看出。 四、結語(yǔ) 總的來(lái)說(shuō)，上游做基因測序儀和PCR設備研發(fā)，行業(yè)門(mén)檻高，能開(kāi)發(fā)出高質(zhì)量?jì)x器或關(guān)鍵零部件的主要是一些國際企業(yè)，中國本土企業(yè)通過(guò)并購或購買(mǎi)專(zhuān)利的方式正在嘗試進(jìn)入。 中上游做基因測試試劑和耗材，進(jìn)入的門(mén)檻稍低，已經(jīng)有一些中國本土企業(yè)開(kāi)始生產(chǎn)，但在一些關(guān)鍵試劑和耗材上，產(chǎn)品的質(zhì)量比進(jìn)口的要差。 測序儀生產(chǎn)企業(yè)本身也生產(chǎn)試劑和耗材，這樣的試劑和耗材同自家的產(chǎn)品相對匹配，測序結果也較好。 中國帶基因概念的企業(yè)有上千家，不過(guò)，絕大部分企業(yè)只能做中下游服務(wù)，利潤薄且競爭大，很多企業(yè)虧本經(jīng)營(yíng)。 基因測序儀市場(chǎng)方面，illumina、Roche454和Thermo Fisher三足鼎立，其中illumina是絕對的領(lǐng)頭羊。不考慮自身投資企業(yè)/研究機構/子公司購買(mǎi)，國產(chǎn)的測序儀現在的市場(chǎng)占有率很低，在測序效果（準確度和測速）上，與行業(yè)領(lǐng)頭的測序儀的差距較大。 在基因測序行業(yè)相關(guān)的科技發(fā)展上，中國還有很長(cháng)的一段路要走。 |
